Mushishi se ambienta en una época imaginaria entre los períodos Edo y Meiji, con tecnología del siglo XIX, pero con Japón aún como un país cerrado.[7] La historia presenta criaturas omnipresentes llamadas Mushi (蟲) que a menudo muestran lo que parecen ser poderes sobrenaturales. Se da a entender que existen muchas más formas de vida primitivas que los seres vivos "normales", como animales, plantas, hongos y bacterias, y Mushi es la más primitiva de todas. Debido a su naturaleza etérea, la mayoría de los humanos son incapaces de percibir a Mushi y desconocen su existencia, pero algunos poseen la capacidad de ver e interactuar con Mushi. Una de estas personas es Ginko (ギンコ), la protagonista de la serie, con la voz de Yuto Nakano en la versión original y de Travis Willingham en el doblaje al inglés.[8][9] Se desempeña como Maestro Mushi (蟲師, mushi-shi) y viaja de un lugar a otro para investigar los Mushi y ayudar a las personas que sufren problemas causados por ellos. [wikipedia]